Мегалобластные анемии – формы малокровия, вызванного нарушением синтеза ДНК и РНК в эритроидных клетках, характеризующиеся мегалобластным типом эритропоэза. Термин «мегалобластный» относится к ненормально большим (мегало-) эритроидным предшественникам (бластам), которые заселяют костный мозг при этом расстройстве. Мегалобластная анемия наиболее часто вызывается дефицитом кобаламина и фолатов – двух витаминов, необходимых для нормальной продукции ДНК и РНК. Встречаются как наследственные, так и приобретенные формы мегалобластных анемий, причем, как правило, возникает недостаточность или витамина В12 или фолиевой кислоты (в зависимости от этиологического фактора). Комбинированный дефицит Витамина В12 и фолиевой кислоты наблюдается при синдроме нарушения всасывания в кишечнике.

Витамин B12 участвует в образовании всех клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), клеток желудочно-кишечного тракта и обеспечивает нормальное функционирование клеток нервной системы. Поэтому при анемии, связанной с дефицитом витамина B12, часто наблюдаются признаки поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы, а в анализе крови снижается уровень тромбоцитов и лейкоцитов.

Витамин В12 не синтезируется в организме, его запасы пополняются только за счет пищи. Кобаламин в достаточном количестве присутствует в продуктах животного происхождения: печени, яйцах, молоке, мясе. Всасывание кобаламина происходит в кишечнике в присутствии специфичного фермента – внутреннего фактора Касла (вырабатывается клетками слизистой оболочки желудка). Таким образом, поступающий с пищей витамин В12 связывается с этим ферментом в желудке, и образовавшийся комплекс вступает во взаимодействие с рецепторами клеток слизистой оболочки подвздошной кишки, в результате чего кобаламин попадает в кровоток, а внутренний фактор Касла остается в кишечнике. Попав в кровь, витамин В12 связывается с транспортным белком – транскобаламином, который и доставляет его в костный мозг, где он участвует в процессе кроветворения, и в печень, где он депонируется. 

Дефицит витамина B12 приводит к нарушению синтеза тимидина и метаболизма жирных кислот, что, в свою очередь, имеет следствием нарушение синтеза ДНК, накопление токсичного для нервных клеток метаболита – метилмалоновой кислоты, и уменьшению содержания миелина в нервных волокнах. Клиническими проявлениями B12-дефицита служат многочисленные нарушения в кроветворной, нервной и эндокринной системе, атрофия слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и развитие характерной клиники фуникулярного миелоза.

Основная причина развития дефицита витамина B12 – нарушение его всасывания в кишечнике. Париетальные клетки тела и дна желудка секретируют белок, т.н. "внутренний фактор Кастла" (открыт W.Castle в 1930), необходимый для всасывания витамина B12 (кобаламин, "внешний фактор"). Образование стойкого комплекса "кобаламин – внутренний фактор Кастла" начинается в щелочной среде 12-перстной кишки, далее всасывание витамина B12 происходит в тонком кишечнике, в основном, в подвздошной кишке, где локализуется кубулин – специфический белок-рецептор для "внутреннего фактора". В процессе всасывания "комплекс" распадается, витамин B12 проникает через стенку тонкой кишки в кровоток, где связывается с транскобаламином, который доставляет его клеткам - потребителям, в том числе клеткам костного мозга и печени.

К нарушению всасывания витамина B12 могут приводить следующие патологические процессы:

• снижение продукции или отсутствие "внутреннего фактора Кастла" вследствие наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка, другие атрофические гастриты, резекция желудка;
• заболевания тонкой кишки (хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания, опухоли, в том числе лимфомы);
• конкурентное поглощение (дивертикулез с изменением флоры, дифиллоботриоз, синдром "слепой петли" при анастомозе тонкой кишки);
• заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого (опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера-Эллисона),
• длительный прием некоторых лекарственных препаратов (ингибиторы протонного насоса [группа A02BC по АТХ классификации], метформин и др.).

Алиментарный дефицит витамина B12 может развиться у лиц, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты. Все вышеперечисленные факторы-риска развития дефицита кобаламина необходимо учитывать у пациентов, имеющих наследственные формы гемолитических анемий.

У детей основными причинами дефицита B12 являются:

• снижение поступления витамина B12 с питанием (у грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина B12 или соблюдают строгую вегетарианскую диету)
• снижение всасывания (дефицит внутреннего фактора Кастла, резекция желудка, нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие врожденных болезней тонкого кишечника, резекции кишечника)
• повышенные потери цианокобаламина в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки)
• врожденные генетические дефекты, приводящие к нарушению транспорта витамина B12.

В12-дефицитная анемия является одной из самых распространенных анемий, частота выявления которой варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у одного из 50 человек, а после 70 лет - у каждого 15-ого. В соответствии с этим, в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют пожилым лицам в порядке диспансеризации.

Классификация и стадии развития В12-дефицитной анемии

Классификация В12ДА по причинам развития:

1. Наследственные (врождённые) формы. Описаны у детей с генетическими аномалиями, которые приводят к нарушению транспорта и метаболизма витамина B12.
2. Приобретённые формы:

• первичная форма обусловлена аутоиммунной причиной дефицита витамина B12, то есть наличием антител к париетальным клеткам желудка или к фактору Кастла. Зачастую первичная форма B12ДА осложняет течение таких заболеваний, как аутоиммунный тиреоидит, витилиго или сахарный диабет 1 типа.
• Вторичная форма возникает на фоне строгой веганской диеты.

Стадии развития B12ДА:

• Начальная — латентный дефицит. Уровень витамина в сыворотке крови снижен, однако число эритроцитов и уровень гемоглобина остаются в норме. Клинических проявлений на данной стадии может не наблюдаться. Лабораторно возможно выявить изменение параметров эритроцитов: увеличение среднего объёма эритроцита (параметр MCV в анализе крови) и среднего содержания гемоглобина в эритроците (параметр MCH).
• Стадия клинических проявлений. Наблюдается при снижении уровня гемоглобина, когда появляются симптомы анемии, и при поражении нервной системы.

Степени тяжести В12ДА:

• Лёгкая — снижение уровня гемоглобина до 90 г/л.
• Средней тяжести — уровень гемоглобина в пределах 90-70 г/л.
• Тяжёлая — уровень гемоглобина ниже 70 г/л.

Симптомы В12-дефицитной анемии

При дефиците внутреннего фактора, дефиците транспортного белка, нарушении внутриклеточного метаболизма и некоторых других врождённых состояниях симптомы B12ДА могут появиться у детей в первые месяцы или годы жизни. При недостаточности поступления с пищей или нарушении всасывания симптомы развиваются постепенно, обычно у детей в возрасте старше 7 лет и у взрослых.

Все проявления B12ДА можно разделить на 3 группы:

• симптомы, связанные со снижением гемоглобина — анемический синдром;
• симптомы поражения желудочно-кишечного тракта — гастроэнтерологический синдром;
• симптомы поражения нервной системы — нейропсихический синдром.

Каждая из этих групп симптомов может присутствовать по отдельности, а может встречаться их сочетание.

Анемический синдром

При B12ДА, как и при любой анемии, наблюдается бледность кожи, иногда с желтушным оттенком. Может беспокоить общая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, одышка при незначительной физической нагрузке.

Возможно учащённое сердцебиение, шум в ушах, головокружение, потемнение в глазах, мелькание "мушек" перед глазами. Обращает на себя внимание снижение памяти, работоспособности, успеваемости в школе или ВУЗе. У детей на фоне анемического синдрома возможно нарушение роста и развития.

Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта

Для больных B12ДА специфичным симптомом является воспаление языка, которое сопровождается неприятными ощущениями и болями. При этом язык ярко-красного цвета, со сглаженными сосочками ("лакированный язык", Гунтеровский глоссит), участками воспаления, трещинами и изъязвлениями. Может наблюдаться появление язвочек в углах рта и болей в деснах и губах.

Возможно снижение аппетита и, как следствие, потеря веса, ощущение тяжести в животе, диарея. Иногда незначительно увеличивается печень и селёзенка, что может быть выявлено при пальпации живота врачом либо при УЗИ органов брюшной полости.

Симптомы поражения нервной системы

Поражение нервной системы при B12ДА называется фуникулярным миелозом. Он затрагивает задние и боковые столбы спинного мозга, а также периферические нервы. Чаще встречается у мужчин. Это состояние проявляется онемением, парестезиями (ощущением ползанья мурашек), слабостью в ногах и нарушением походки. Реже наблюдаются подобные жалобы со стороны рук, при этом возникает трудность при выполнении точных движений.

Иногда нарушается слух, обоняние, зрение, возникают психические нарушения от раздражительности до тяжёлой деменции и психоза. Могут возникнуть такие неврологические проявления, как недержание мочи и непроизвольная дефекация. У детей раннего возраста симптомами поражения нервной системы могут быть мышечная слабость, дрожание, непроизвольные сокращения мышц. Возможна задержка психомоторного развития и потеря навыков.

Диагностика

Обнаружение анемии в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией у пожилых и старых людей дает основание в первую очередь предположить В12ДА. Решающее значение в диагностике В12ДА имеют исследование крови и костного мозга.

Картина периферической крови характеризуется гиперхромной макроцитарной анемией. Количество эритроцитов снижено; в меньшей степени уменьшается концентрация гемоглобина, цветовой показатель всегда превышает. Концентрация гемоглобина эритроците возрастает (МСН от 40 до 50 пг при норме 24-36 пг/эритроцит). Выявляются эритроциты больших размеров (МСV от 100 до 150 фл при норме 88-100 ф), насыщенные гемоглобином – макроциты и мегалоциты, имеющие овальную форму, без центрального просветления. Обнаруживаются анизоцитоз (неодинаковость размера) и пойкилоцитоз (неодинаковость формы), базофилльная пунктация эритроцитов, а также эритроциты с осколками ядра – кольца Кебота и тельца Жолли. Встречаются эритрокариоциты, а в тяжелых случаях и мегалобласты. Количество лейкоцитов снижено, определяются нейтропения, эозинопения и относительный лимфоцитоз. Характерен сдвиг вправо нейтрофильных гранулоцитов и появление гигантских сегментоядерных клеток с полисегментированным (>5 сегментов) ядром. Количество тромбоцитов нередко снижено. Отмечается низкий уровень ретикулоцитов.

Костный мозг богат клеточными элементами, причем преобладают клетки красного ряда. Эритропоэтез совершается по мегалобластному типу. Характерной особенностью клеток мегалобластного ряда является ранняя гемоглобинизация цитоплазмы и задержка созревания ядра с сохранением его нежной сетчатой структуры. Нарушение созревания свойственно и мегакариоцитам.

У пациентов с В12ДА отмечаются признаки повышенного распада эритроцитов, которому подвержены мегалобласты в костном мозге. Обнаруживаются повышение неконъюгированного (непрямого) билирубина крови (до 28-47 ммоль/л), уробилинурия, плейохромия желчи и кала, увеличение выделения стеркобилина с калом. Это вязано с внутрикостномозговым распадом, эритрокариоцитов, содержащим гемоглобин, и от повышенного распада периферических эритроцитов, так как продолжительность жизни периферических эритроцитов, так как продолжительность жизни периферических эритроцитов несколько укорочена. Содержание железа и ферритина в сыворотке крови обычно нормальное или несколько повышено до начала лечения. В период лечения в связи с быстрой утилизацией железа уровень их снижается.

Лечение

Суточная потребность в витамине В12 составляет 2,4 мкг.

Большинство пациентов с дефицитом В12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологичес кой симптоматикой (фуникулярнрого миелоза), имеют синдром мальабсорбции и требуют неотложного введения цианкобаламина парентерально. Отсутствие своевременной заместительной терапии может привести к развитию необратимой полиорганной недостаточности.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом В12 дефицитной анемии проведение терапии парентеральными лекарственными препаратами витамина В 12-цианкобаламин в дозе 200–400 мкг в сутки в/в или в/м, 2–4 недели. Признаки улучшения состояния пациента на фоне проводимой витаминотерапии в виде уменьшения анемических симптомов появляются после первых 3–5 инъекций вит. В12. Повышение уровня гемоглобина отмечается через 7–10 дней, восстановление других гематологических показателей наступает через 3–5 недель.

По окончании курса лечения витамином В12 клинический анализ крови с учетом ретикулоцитов и, по возможности ретикулоцитарных индексов, контролировать каждые 3–4 месяца. Также об эффективности лечения может говорить положительная динамика сывороточных показателей обмена железа (нормализация показателей ферритина и железа) и гомоцистеина (нормализация показателя).

Лечение В12 дефицитной анемии проводится пожизненно (при неустраняемых причинах появления), диспансерное наблюдение должно осуществляться постоянно. Пациентам из группы риска рекомендуется проводить профилактические курсы инъекций цианкобаламина по 500 мкг/сутки по 5–15 инъекций препарата на курс ежегодно. Пациентам с ремиссией В12 дефицитной анемии рекомендуется проводить биохимический анализ крови, включающий в себя определение общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина, ЛДГ, общего билирубина, свободного билирубина, с частотой 1 раз в год для своевременной диагностики рецидива заболевания.

Профилактика В12-дефицитной анемии

• Употрeбление в пищу продуктов, богатых витамином В12 (мясо, печень, яйца, молочные продукты).
• Своевременное лечение заболеваний, приводящих к развитию дефицита витамина В12 (например, глистных инвазий – внедрения в организм человека глистов (плоских и круглых червей)).
• Назначение поддерживающей дозы витамина В12 после операций, сопровождающихся удалением части желудка или кишечника.

К группе риска развития В12-дефицитной анемии относятся пациенты с синдромом мальабсорбции (целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника), с резекцией желудка и кишечника в анамнезе, находящиеся на программном гемодиализе, а также беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету.

Врач клинической лабораторной диагностикм клинико-диагностической лаборатории Метельская Ю.А.