Магний важен для стабилизации ДНК в процессах митоза и мейоза, что способствует предотвращению формирования генетических пороков развития. Такие специфические белки нервной ткани, как глиофибриллярный кислый протеин (GFAP), нейронспецифическая енолаза (NSE) являются магнийсодержащими. В частности, NSE – гликолитический цитоплазматический фермент дифференцированных нейронов, катализирующий превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват, представляет собой димерный металлактивирующий белок, который связывается фермент-субстратным комплексом и индуцирует катализ. Данная реакция происходит в присутствии  иона магния. Таким образом, магний необходим для катализа и для стабилизации димера. Показано, что магний связывается со всеми формами белка S100, хотя установлено, что сродство белка S100 к кальцию в присутствии магния и калия становится ниже. Для других нейроспецифических белков магний является кофактором. Таким образом, магний может выступать в качестве нейропротектора и играет важную роль в регуляции проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), нередко сопутствующего патологии беременности и играющей важную роль в развитии неблагоприятных исходов в перинатологии.

Магний также модулирует ряд биохимических реакций, играющих роль в патогенезе различных заболеваний и состояний. Так, нормализация процессов синтеза оксида азота способствует предотвращению развития дисфункции эндотелия и ее последствий – гестоза, плацентарной недостаточности(ПН), преждевременных родов(ПР). Следовательно, можно утверждать, что биохимическая активность соединений магния способствует профилактике основных акушерских осложнений, таких, как гестоз (преэклампсия), плацентарная недостаточность, преждевременные роды.

Хотя магний и определяется в высоких концентрациях в сравнении с другими органами и тканями в мозге, матке, миокарде, мышцах, наибольшее его содержание – в плаценте. Магний важен для функции многих органов, но в большей степени – именно для плаценты. Хорошо известно, что плацента синтезирует более 150 белков и гормонов и 70% из них являются магнийзависимыми. Это является одной из основных причин повышенной потребности в магнии у беременных женщин.

Беременность сопровождается прогрессивным снижением уровня магния как в сыворотке крови, так в тканях, в связи с высоким его потреблением на пластические и энергетические процессы и повышением ренальной экскреции почти на 25%. Такой «физиологический» дефицит магния во время беременности в отсутствие адекватной нутриентной дотации может повышать риск ранних и поздних выкидышей, преждевременных родов, вследствие повышения контрактильной активности миометрия, преэклампсии (гестоза), приводить к задержке внутриутробного роста плода, эмбриональным отекам, уродствам плода, дискоординации родовой деятельности, рождению детей с низкой массой тела.

Клинически дефицит магния проявляется множеством симптомов и синдромов:

• склонность к тромбообразованию и нарушениям сердечного ритма, вплоть до фатальных, повышение общего и периферического сосудистого сопротивления;
• увеличение уровня холестерина в крови и ускорение развития атеросклероза, синдром хронической усталости;
• головные боли;
• снижение умственной работоспособности; – возможны судороги скелетных мышц, мышц кишечника,
• бронхоспазм;
• повышение сократимости матки;
• усугубление остеопороза, размягчение зубной эмали;
• стимулируется образование оксалатных камней в почках.

Наличие общих проявлений дефицита магния, которые нередко имеют место при беременности, подтверждает тот факт, что во время беременности обостряются все хронические дефициты и заболевания. В частности, речь идет о снижении эластичности суставов и связочного аппарата, разрушении костей (остеомаляции как следствии нарушения процессов депонирования кальция ). Другими проявлениями дефицита магния у беременных могут быть камнеобразование в желчных путях и почках; формирование инсулинорезистентности, гипертензии (СД, АГ); гиперкоагуляция – склонность к тромбообразованию. Магний повышает устойчивость тканей плода к гипоксии во время родов. Известно, что на фоне магнезиетерапии снижается риск кровоизлияний в ткань головного мозга у ребенка путем реализации механизма энергетической поддержки клеток ЦНС.

В патогенезе акушерско-гинекологической патологии также важен пиридоксин (витамин B6). Пириоксин является фармакокинетическим и фармакодинамическим синергистом магния и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Витамин В6 участвует в реакциях трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования аминокислот; превращениях триптофана, серосодержащих, окси-аминокислот и др.; регулирует уровень глюкозы в крови, нормализует работу щитовидной железы, надпочечников и половых желез, улучшает обмен веществ в нервной ткани, благотворно влияет на функции нервной системы, печени, участвует в кроветворении. Наибольшие концентрации витамина обнаруживаются в печени, почках и миокарде. Он модулирует процессы тромбообразования и способствует предупреждению развития атеросклероза. Пиридоксин – один из самых «важных» витаминов при беременности, потребность в нем возрастает на 30%.

В клинической практике дефицит витамина B6 чаще обусловлен ятрогенными причинами. В частности, имеются данные о том, что прием гормональных эстрогенсодержащих препаратов способствует активному выведению витамина B6 из организма, а также о способности ряда широко применяемых лекарственных средств подавлять обмен пиридоксина в организме. Этому также способствует значительная физическая нагрузка и беременность. Другими факторами, усиливающими элиминацию пиридоксина, признаны длительный избыток в составе потребляемой пищи белков, содержащих значительные количества триптофана, метионина, цистеина, кишечные инфекции и гепатиты.  Витамин B6 играет важную роль в патогенезе различных симптомов и заболеваний, таких, как рвота у беременных, гестоз (отечный синдром, гипертензивный синдром, протеинурический синдром), ГСД, гипергомоцистеинемия и ее последствия, а также нарушения транспорта и метаболизма полиненасыщенных жирных кислот. Дефицит В6-зависимого фермента цистатионин бета-синтетазы (ген CBS) вызывает гомоцистинурию, сопровождающуюся замедлением физического и умственного развития, тяжелой миопией, нарушениями скелета (чрезвычайно высокий рост и длина конечностей) и тромбоэмболией.

Низкий уровень витамина В6 в плазме ассоциируется с повышенным риском венозной тромбоэмболии, независимо от уровня гомоцистеина плазмы. Поэтому восполнение дефицита пиридоксина также показано для стабилизации эндотелия, профилактики акушерских осложнений и подготовки к родам в целом.

Преждевременные роды (ПР). Одна из важнейших проблем современного акушерства (роды, наступившие при сроке от 22 до 37 нед., при этом масса тела плода составляет от 500 до 2499 г). Согласно определения ВОЗ различают спонтанные преждевременные роды с регулярной родовой деятельностью при целом плодном пузыре (40-50%) и протекающие без регулярной родовой активности при излитии околоплодных вод (20-40%)

Спонтанные преждевременные роды составляют 70-80% от общего количества преждевременных родов, в то время как 20-30% преждевременных родов

провоцируется по медицинским показаниям со стороны матери (тяжелые экстрагенитальные заболевания с декомпенсацией, угрожающие жизни женщины), либо плода (внутриутробная гибель, прогрессирующее ухудшение состояния, неизлечимые и несовместимые с жизнью пороки развития). Самой эффективной тактикой борьбы с преждевременными родами является своевременная транспортировка женщины в специализированный стационар и неотложное применение токолитиков (β-миметические агенты, ингибиторы циклооксигеназы, блокаторы кальциевых каналов, доноры оксида азота, спирт, антагонисты рецепторов окситоцина), прием кортикостероидов, а также терапия сульфатом магния.

Преэклампсия, эклампсия. Преэклампсия является синдромом, специфичным для беременности, который обычно возникает после 20-й недели. Ведущую роль в патогенезе гестоза занимают сосудистые расстройства, такие как ангиоспазм, нарушения состояния и проницаемости сосудистой стенки, изменение реологических свойств крови и микроциркуляции.  К числу факторов риска развития гестоза относятся первая беременность, возраст младше 20 и старше 40 лет, хронический активный гепатит, хронические заболевания почек, сахарный диабет, сосудистые патологии, ожирение, тромбофилии, антифосфолипидный синдром, гестоз в анамнезе. Известно, что многоплодная беременность, наблюдаемая у 16% беременных, повышает риск развития гестоза в 4 раза. Нередко выявляется семейный анамнез возникновения гестоза, указывающий на наличие генетических факторов. Наконец, у 50% беременных с гестозом имеются сосудистые заболевания.

Критериями диагностики преэклампсии (гестоза) являются систолическое давление выше 140 мм рт. ст., диастолическое – выше 90 мм рт. ст. после 20-й недели беременности, если ранее у женщины были нормальные показатели АД. Другим критерием является протеинурия, определяемая как экскреция 0,3 г белка или более в 24-часовой моче.

Преэклампсия считается тяжелой, если наблюдается один или больше из следующих симптомов:

• систолическое давление 160 мм рт. ст. и выше или диастолическое – 110 мм рт. ст. и выше, в двух случаях с промежутком как минимум в 6 ч, при нахождении пациента в постельном режиме;
• протеинурия 5 г или выше в 24-часовом образце мочи или 3+ или выше в двух случайных образцах мочи, собранных с промежутком как минимум в 4ч;
• олигурия менее 500 мл в течение 24 ч;
• церебральные нарушения или нарушения зрения;
• отек легких или цианоз;
• боль в эпигастрии или правом подреберье;
• нарушение функции печени;
• тромбоцитопения;
• задержка роста плода.

Эклампсия – самое опасное осложнение беременности, соответствующее пиковым значениям дефицита магния: максимально уровень магния при эклампсии может снизиться в 9 раз. Летальность очень высока, она достигает 10%, и ежегодно десятки тысяч беременных умирают от эклампсии. Эклампсия – драматичное и быстроразвивающееся последствие дефицита магния у беременных. Вот почему препаратами выбора остаются препараты магния.

Следует помнить, что гестоз всегда ассоциирован с гиперкоагуляцией, которая может сопровождаться низким уровнем тромбоцитов (HELLP-синдром: гемолиз (Hemolysis): повышением уровня ферментов печени (EL – elevated liver enzymes); низким количеством тромбоцитов (LP – low platelet count). С развитием преэклампсии в эклампсию могут наблюдаться судороги.

Лечение артериальной гипертонии беременных в Австрии проводится главным образом такими препаратами, как лабеталол, гидралазин, нифедипин. Для профилактики судорог следует болюсно вводить сульфат магния 4 мг в течение 15-30 мин. и 2 г/ч в качестве поддерживающей дозы. Так как при использовании неорганических солей магния существует риск передозировки, необходимо использовать глюконат кальция в качестве антидота. При тяжелой преэклампсии также назначается сульфат магния, вместе с антигипотензивными средствами (терапевтический диапазон – от 4,8 до 8,4 мг/дл в сыворотке крови; продолжительность терапии – до 24-48 ч после родов).

Помимо указанных средств, для снижения уровня артериального давления при тяжелой артериальной гипертензии в период беременности, применяется метилдопа.

Родоразрешение остается на сегодняшний день самым эффективным лечением преэклампсии, эклампсии.

Привычное невынашивание беременности. Привычное невынашивание беременности часто связано с гиперандрогенией и дисфункцией щитовидной железы, диабетом, истмикоцервикальной недостаточностью, антифосфолипидным синдромом, анти-ХГЧ-сенсибилизацией (ХГЧ – хорионический гонадотропин человека), иммунологическими факторами (антиспермальные, антинуклеарные антитела), пороками развития матки, а также тромбофилией (более 50%) и другими факторами. Позитивная роль магния при привычном невынашивании состоит в том, что он блокирует медленные кальциевые каналы на мембранах клеток, что создает и поддерживает в клетке потенциал покоя, необходимый для спазмолитического действия, расслабления повышенного тонуса матки. Магний также реализует антитромботический эффект за счет активации синтеза простациклина, подавления тромбоксана А2, стабилизации фибринолиза и угнетения выброса катехоламинов из депо. В результате улучшается перфузия тканей, в том числе формирующейся плаценты, улучшается питание плода.

Преимущества и недостатки сульфата магния. Сульфат магния используется в качестве токолитика уже более пятидесяти лет. В настоящее время ведутся научные дискуссии о целях и необходимости использования сульфата магния в контроле преждевременных родов. Хотя авторы Кокрейновского систематического обзора не представили достаточных доказательств клинически значимого токолитического действия сульфата магния, другие эксперты находят его применение необходимым. При этом главным преимуществом токолитической терапии сульфатом магния при преждевременных родах является краткое продление беременности, которое делает возможной антенатальную кортикостероидную терапию с целью созревания плода.

Дозировка для достижения токолитического действия составляет 4-6 г сульфата магния в течение 15-30 мин. в качестве нагрузочной дозы и 2 г/ч – в качестве поддерживающей дозы.

Токсичность при сывороточном уровне ниже 10 мг/дл встречается редко. Верхняя граница применения токолитической терапии – 34-36-я недели беременности. В нашей практике начало токолитической терапии приходится на 25-ю неделю беременности, но не раньше.

Параллельное использование более одного токолитического средства следует проводить с осторожностью из-за повышенного риска развития серьезных побочных эффектов. Противопоказаниями для токолитической терапии являются внутриутробная гибель плода, смертельные аномалии плода, тяжелая преэклампсия или эклампсия (за исключением терапии препаратами магния), кровоизлияние у матери с гемодинамической нестабильностью, внутриамниотическая инфекция, а также противопоказания к токолитическим препаратам у матери.

В последние годы появились новые данные о нейропротекторном влиянии при внутриутробном воздействии сульфата магния. Так, магний способен уменьшать индуцированное ишемией повреждение клеток мозга плода. Клиническое испытание по модели «случай-контроль» на новорожденных сильно пониженным весом показало значительно меньшую вероятность развития детского церебрального паралича (ДЦП) при приеме матерью сульфата магния.

Этот механизм еще не очень хорошо изучен, но потенциальное нейропротекторное влияние включает в себя антиоксидантное действие, уменьшение числа провоспалительных цитокинов, блокирование глутаматактивируемых кальциевых каналов, стабилизацию мембран, увеличение мозгового кровотока и предотвращение значительных колебаний артериального давления. Метаанализ, проведенный Кокрейновским обществом, дал очевидные результаты. Пять исследований (с участием в общей сложности 6145 детей) были включены в данный анализ. Антенатальная терапия сульфатом магния, проводимая женщинам с высоким риском преждевременных родов, значительно снизила риск развития ДЦП у детей. Также было зафиксировано значительное снижение частоты развития ишемии. Таким образом, была подтверждена нейропротективная роль сульфата магния.     

Наиболее сильное защитное действие наблюдается в гестационном возрасте с 24-ю по 32-ю нед. беременности. Доза, необходимая для такого действия, составляет 4 г в виде болюса в течение 20 мин. и 1 г в качестве поддерживающей дозы – она может быть несколько ниже, чем для достижения токолитического эффекта. Согласно рекомендациям ВОЗ, эклампсия является показанием для срочного внутривенного введения сульфата магния. Этот способ, как показывают исследования, намного лучше, чем литический коктейль из хлорпромазина, прометазина и петидина. Следует, отметить, что при использовании сульфата магния могут возникнуть серьезные побочные эффекты, главным образом связанные с дозировкой. Во всяком случае, ошибки в выборе дозировки – это самая распространенная причина развития побочных эффектов при терапии сульфатом магния. Хотя среди препаратов, представляющих угрозу в случае передозировки, лидируют окситоцин, простагландин и морфин, сульфат магния тоже представляет значительную опасность.

Побочные эффекты воздействия сульфата магния на плод заключаются в незначительном снижении и вариабельности базовой частоты сердечных сокращений плода. Это происходит, поскольку сульфат магний свободно проникает через плаценту. При мониторинге магниевой терапии следует наблюдать за коленным рефлексом; частота дыхания должна превышать 12 вдохов в минуту, диурез – 100 мл/4 ч. Вывод:
для использования сульфата магния определены противопоказания: его не следует назначать пациентам с миастенией, риском инфаркта и нарушенной функцией почек.

Принимая во внимание эти факты, оправданно делать выбор в пользу органических солей магния (цитрат магния) с целью своевременного восполнения дефицита магния у беременных женщин. Это способствует предупреждению развития спонтанного невынашивания беременности. Соответственно, снижается вероятность назначения токолитической терапии сульфатом магния.

Новейшие системы доставки лекарственных средств весьма сложны. Более сложные современные препараты влекут  за  собой  повышенный  риск  для  пациента в случае их неправильного использования.

В качестве примеров неверной дозировки можно привести три случая, произошедшие в Австрии: сульфат магния был введен в 10-кратном количестве по сравнению с предписанным, окситоцин – в трехкратном, а инсулин – в десятикратном (4,2 мл вместо 42 IE). Как можно минимизировать такие ошибки? Использовать стандартные протоколы, проводить независимую двойную проверку, пользоваться подручными справочными материалами и мониторировать состояние пациента. Симптомами гипермагнеземии являются двоение глазах, приливы жара к лицу, головная боль и тошнота, заторможенная речь, снижение артериального давления (возможен коллапс), удлинение интервалов QT и расширение комплекса QRS на ЭКГ. Все признаки гипермагнеземии связаны с неорганическими солями магния и относятся только к внутривенному введению сульфата магния. Они не имеют никакого отношения к пероральным формам магния, представляющим собой органические соли (цитрат магния).

Преимущества цитрата магния. Так как использование сульфата магния признано эффективным при преэклампсии\эклампсии, но требующим высокой степени контроля дозы из-за возможности развития гипермагнезиемии и обусловленных ею серьезных осложнений, для превентивного восполнения магниевого дефицита оправданно применять органические соли магния. Они обладают многофакторным действием на различные звенья патогенеза заболеваний женской репродуктивной системы, вместе с тем, на порядок более безопасны и комплаентны, нежели сульфат магния. При выборе препарата для перорального восполнения дефицита магния оправданно отдавать предпочтение цитрату магния. Цитрат магния – одна из органических солей, используемых в качестве активного действующего вещества в современных пероральных магнийсодержащих препаратах. Цитрат магния характеризуется рядом существенных преимуществ  в сравнении с лактатом магния, а также с неорганическими солями магния (оксид магния, сульфат магния, хлорид магния). С одной стороны, известно, что анион, соединенный с магнием, влияет на процесс его биоусвоения, обуславливая тем самым различия в фармакодинамике.

Соединения магния различаются по растворимости и, соответственно, по биодоступности. Например, оксид магния практически нерастворим в воде. Цитрат магния, напротив, обладает одним из самых высоких показателей растворимости среди органических и неорганических солей магния: при температуре 20-25° С массовая доля безводного цитрата магния достигает 55% (т.е. 55 г. цитрата магния могут быть полностью растворены в 45 мл воды). С другой стороны, также известно, что цитрат является центральным звеном в цикле Кребса и необходим для синтеза АТФ и энергетического обмена в митохондриях (другое название цикла Кребса – цитратный цикл). При этом метаболизм цитрата предусматривает утилизацию в углекислый газ и воду, что делает его идеальным переносчиком магния внутрь клеток.    

Перспективы применения Магне В6. В резолюции, принятой Международным Экспертным Советом “ Дефицит магния в акушерстве и гинекологии  ”, приуроченным к XVIII Всемирному Конгрессу “ Контраверсии в Акушесртве, Гинекологии и Бесплодии ”, прошедшему в Вене указаны критерии, которым должны отвечать современные препараты магния, что особенно важно в акушерской практике, когда от качества препарата зависит не только здоровье матери, но и плода. Данными критериями являются:

1. Поколение соли магния ( препаратами выбора являются органические соли магния – магния цитрат, магния лактат, имеющие высокую биоусвояемость.
2. Точность дозировки элементарного магния (Mg++). При назначении препарата магния практикующий врач должен точно понимать, сколько в итоге магния получит пациент ( 50 или 100 мг).
3. Наличие в препарате магниевых протекторов (веществ, способствующих лучшей усвояемости магния и его удержанию в клетке), оптимальным магниевым протектором является пиридоксин ( витамин В6 ).

Врач- интерн – акушер гинеколог Коала Жамин Жоановна родовое отделение