Целиакия (глютеновая энтеропатия) – это хроническое аутоиммунное Т-клеточно-опосредованное полисиндромное заболевание, поражающее тонкую кишку, возникающее при употреблении глютен-содержащей пищи у генетически предрасположенных лиц с генотипом HLA-DQ2 или HLA-DQ8
В зависимости от клинических, иммунологических и гистопатологических характеристик выделены несколько типов целиакии (табл.1). Таблица 1. Клинические варианты целиакии
| Тип | Характеристика клинических проявлений |
|---|---|
| Классическая | синдром мальабсорбции с диареей + внекишечные симптомы (анемия, нейропатия, остеопороз, повышенный риск переломов) |
| Aтипичная | анемия, повышение трансаминаз, артрит, дефекты зубной эмали, остеопороз, бесплодие, неврологические симптомы |
| Бессимптомная | положительные серологические и генетические маркеры+ характерная гистологическая картина целиакии, отсутствуют клинические симптомы целиакии |
| Латентная | положительные генетические маркеры HLA-DQ2 или HLA-DQ8, клинические симптомы глютен-зависимой энтеропатии отсутствует. Специфические антитела целиакии могут быть как положительными, так и могут быть отрицателными. |
| Потенциальная | положительные серологические и генетические маркеры, но без гистологических нарушений слизистой оболочки (СО) тонкой кишки (ТК). Клинические симптомы могут быть или не быть. |
| Рефрактерная | имеются клинические, серологические и гистологические признаки целиакии, но у пациентов нет ответа на безглютеновую диету (БГД). Этот тип связан с осложнениями целиакии: коллагенозной спру, язвенный еюноилеит, интестинальная лимфома) |
Течение целиакии характеризуется определенными периодами :
- латентный
- активный
- неполной ремиссии
- полной ремиссии
- a) клиническая ремиссия наблюдается при отсутствии субъективных и объективных признаков заболевания на фоне патогенетической диеты.
b) морфологическая ремиссия характеризуется нормализацией толщины, увеличением соотношения высота ворсинки/глубина крипты, снижением лимфоплазмоцитарной инфильтрации СО ТК
Таблица 2. Клинические симптомы целиакии у взрослых больных
| Характеристика симптомов | Патогенетические механизмы |
|---|---|
| Синдром мальабсорбции | |
| Диарея | Диарея обусловлена нарушением всасывания и метаболизма углеводов до жирных кислот, что в результате их осмотической активности способствует выходу воды в просвет ТК. |
| Потеря массы тела | Анорексия, рвота вызывают отрицательный баланс между поступлением и потреблением калорий, что приводит к истощению организма. |
| Белковая недостаточность | Нарушения гидролиза и всасывания аминокислот, снижение синтеза альбуминов в печени, нарушение пристеночного пищеварения в ТК способствуют белковой недостаточности. |
| Гипо –авитаминоз проявляются: - сухостью и шелушением, снижением тургора, пигментацией кожи. | Недостаток витаминов A, D, Е и К развивается в результате нарушения метаболизма в энтероцитах, уменьшения образования мицелл, отсутствия щелочной среды и снижения оттока лимфы в просвете кишечника. |
| Гастроинтестинальные симптомы | |
| Боли в животе: | Боль и вздутие живота связаны с воспалением, растяжением и утолщением проксимальной стенки ТК. |
| Диспепсические симптомы: | Гастродуоденит с развитием атрофических процессов в СО желудка, гипохлоргидрия, нарушение синтеза витаминов являются причинами диспепсии |
| Гепатомегалия, | Целиакия может быть ассоциирована: |
| Внекишечные симптомы | |
| Нарушение кальциевого обмена и витамина D остеопороз и остеопения (потеря костной массы), остеомаляцию |
| Железодефицитная анемия: | У взрослых больных анемия нередко остается единственным симптомом заболевания. Нарушение перевода железа из трехвалентного в двухвалентное, вызванное снижением кислотности желудочного сока или развитием дуоденита, а также быстрым сбросом химуса, может приводить к дефициту железа в организме. |
| Герпетиформный дерматит Дюринга – это герпетиформные скопления зудящих иссушенных папул и везикул на коже. | Поражение кожи характеризуется гранулированными отложениями IgA в сосочках дермы. При выводе глютена у больных на БГД кожные покровы очищаются. |
У подростков и взрослых пациентов в клинической картине часто доминируют внекишечные проявления (табл. 3).
Таблица 3 - Клинические проявления целиакии у взрослых
| Неспецифические симптомы |
|
| Гастроинтестинальные симптомы |
|
| Изменения со стороны кожи и слизистых |
|
| Изменения со стороны костной системы | боли в костях, остеопороз, остеомаляция, повторные переломы, артриты, боли в суставах, множественный кариес, дефект зубной эмали низкий рост |
| Гематологические проявления | рефрактерная к терапии железодефицитная или В12 дефицитная анемия, кровотечения |
| Неврологические проявления |
|
| Нарушения репродуктивной функции | задержка полового развития, женское и мужское бесплодие, привычное невынашивание беременности, спонтанные аборты, мертворождения |
При диагностике целиакии необходимо помнить о высокой частоте ее ассоциации с рядом аутоиммунных и генетических заболеваний (табл.4).
Таблица 4 - Ассоциированные с целиакией заболевания
| Заболевания эндокринной системы |
|
| Неврологические заболевания |
|
| Заболевания сердечно-сосудистой системы |
|
| Заболевания гепатобилиарной системы |
|
| Хромосомные аномалии |
|
| Другие заболевания |
|
У пациентов с целиакией высокий риск развития доброкачественных и злокачественных осложнений и, повышенный показатель смертности
Лабораторная диагностика
- Исследования сывороточных антител
Анти tTG класса IgA высокочувствительны и специфичны для целиакии. Антитела к эндомизиуму (EmA) IgA (anti-IgAEma) имеет чувствительность 80% и высокую специфичность (100%) из всех серологических методов.
Антитела против глиадина (anti-IgA АГА или anti-IgG АГA) не являются ни чувствительными, ни специфичными, а также антитела целиакии в кале, моче и слюне имеют низкую эффективность и не должны использоваться в клинике.
В таблице 5 представлены данные о чувствительности и специфичности тестов, применяющиеся для диагностики целиакии. Таблица 5. Чувствительность и специфичность различных серологических тестов.
| антиген | Тип антитела | Чувствительность (%) (диапазон) | Специфичность (%) (диапазон) |
|---|---|---|---|
| Глиадин | IgA | 85 (57–100) | 90 (47–94) |
| IgG | 80 (42–100) | 80 (50–94) | |
| Эндомизий | IgA | 95 (86–100) | 99 (97–100) |
| IgG | 80 (70–90) | 97 (95–100) | |
| Тканевая трансглутаминаза | IgA | 98 (78–100) | 98 (90–100) |
| IgG | 70 (45–95) | 95 (94–100) | |
| Дезамидированные пептиды глиадина | IgA | 88 (74–100) | 90 (80–95) |
| IgG | 80 (70–95) | 98 (95–100) |
Рекомендации
(1) Антитела IgA-tTG (anti-IgA-tTG) является единственным тестом для выявления целиакии в любом возрасте.
(2) Необходимо определение общего IgA наряду с серологическими тестами.
Если IgA в дефиците возможен ложноотрицательный результат IgA-tTG
(3) У пациентов с селективным общим дефицитом IgA тестирование на основе IgG к дезамидированным пептидам глиадина (DGP) или tTG должно проводиться и при первичной диагностике и при последующем наблюдении.
(4) Все серологические тесты должны проводиться, когда пациенты находятся на глютенсодержащей диете.
(5) Антиглиадиновые антитела (anti-AГA), не рекомендуются для первичного выявления целиакии .
(6) Скрининговые серологические тесты на целиакию рекомендуется пациентам с аутоиммунными и эндокринологическими заболеваниями (группы риска) без изменения диеты.
У взрослых пациентов серологические тесты на целиакию следует провести в следующих случаях:
(1) при наличии клинико-лабораторных данных мальабсорбции .
(2) для скрининга бессимптомного члена семьи первой степени родства.
(3) при повышении аминотрансфераз в сыворотке крови.
- Генетические исследования
Генетическое исследование предполагает определение наличия у пациента характерных аллелей HLA-DQ2/DQ8.
Важно идентифицировать гетеродимеры HLA-DQ2: HLA-DQ2.5 (очень высокая предрасположенность) и HLA-DQ2.2 (низкая предрасположенность). Отрицательный результат теста на HLA-DQ2/DQ8 делает диагностику целиакии очень маловероятной (положительное прогностическое значение > 99%) и должно использоваться для исключения целиакии, перед решением проведения глютеновой нагрузки.
DQ8 – гетеродимер кодируется DQA1*0301 DQB1*0302.
Отрицательные результаты генетического типирования имеют высокую прогностическую ценность, позволяя исключить целиакию.
Ценность генетических маркеров определяется тем, что они не зависят от того, находится ли пациент в момент исследования на БГД или нет.
(1) Тестирование HLA-DQ2/DQ8 не следует регулярно использовать при первоначальной диагностике целиакии
(2) Тестирование HLA-DQ2/DQ8 должно использоваться при:
?(a) положительной серологии и отсутствии гистологических изменении;
(b) отрицательной серологии, но наличии гистологических изменении;
(c) оценке пациентов, у которых не проводилось тестирование до начала БГД;
(d) имеющихся других аутоиммунных и генетических заболеваниях.
Инструментальная диагностика
- Эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с биопсией слизистой оболочки залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки;
- эндоскопическое исследование позволяет выявить уплощение или исчезновение циркулярных складок СО ДПК, поперечную исчерченность складок, ячеистого рисунка или микронодулярной, фестончатость дуоденальных складок;
- трещины на складках и мозаичный вид СО;
- уплощение складок;
- уменьшение количества складок, размер и/или исчезновение складок с максимальной инсуффляцией;
- отсутствие ворсинок при увеличении;
- гранулярный вид луковицы ДПК.
Приблизительно у 1/3 диагностированных случаев целиакции эндоскопический вид является полностью нормальным, что не позволяет использовать ЭГДС в качестве основного диагностического метода. Поэтому, при подозрении на целиакию биопсия должна проводиться даже тогда, когда эндоскопический вид ДПК нормальный.
Видеокапсульная эндоскопия (ВКЭ) имеет лучшую чувствительность (89%) и специфичность (95%) по сравнению с обычной ЭГДС (92% против 55%), однако, неатрофические поражения (Marsh I-II) могут не обнаруживаться. Результаты ВКЭ позволяют выявить стеноз, эрозии, язвы и исключить лимфому, аденокарциному, язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). 2. Гистопатологические данные
Диагноз целиакии наряду с положительными результатами серологии должен подкрепляться результатами гистологического исследования биоптатов СО ДПК, которое считается «золотым стандартом». Биопсия должна быть выполнена даже если при осмотре складки выглядят нормальными, но имеются клинические подозрения на целиакию, при этом следует провести по меньшей мере 4 биопсии из 4-х квадратов нисходящей и, еще 1 или 2-х из луковицы ДПК .
Проведение морфологического исследования должно происходить на фоне употребления обычного количества глютенсодержащих продуктов .
По классификации степени энтеропатии по M.N. Marsh (1992) выделяют 3 типа повреждений СО ТК: 1 тип (Marsh 1) - «инфильтративный», 2 тип (Marsh 2) - «гиперпластический» и 3 тип (Marsh 3) - «деструктивный»
Гистопатология СО ТК при целиакии, включает: увеличение количества интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ), различную степень атрофии ворсинок и гиперплазию крипт. Тип 3 указывает на классическую целиакию.
3 степени атрофических изменений включает в себя 5 типов повреждений СО ТК (табл. 6). Таблица 6 - Гистологическая классификация целиакии Marsh-Оberhuber (1999)
| Тип 0 | Тип 1 | Тип 2 | Тип 3а | Тип 3в | Тип 3с | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Количество ИЭЛ | <40 | >40 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| Крипты | норма | норма | Гипертрофия | Гипертрофия | Гипертрофия | Гипертрофия |
| Ворсинки | норма | норма | норма | умеренная | выраженная атрофия | Отсутствуют |
Выявление при микроскопическом исследовании 2, 3A-C типов повреждения, является достаточным основанием для диагностики целиакии у серопозитивных пациентов, даже при отсутствии у них клинических проявлений.
В таблице 7 представлены характеристики стадии повреждения СО ТК целиакии в соответствии с модифицированной классификацией Марша.
Таблица 7 Модифицированная классификация Марша повреждений СО ТК
| Стадия 0 | Преинфильтративная слизистая; до 30% пациентов с герпетиформным дерматитом или глютеновой атаксией имеют внешне неизмененные образцы биопсии СО ТК. |
| Стадия 1 | Повышение количества ИЭЛ до более чем 25 на 100 энтероцитов с нормальным соотношением крипт/ворсинок. |
| Стадия 2 | Криптовая гиперплазия. В дополнение к повышенному количеству ИЭЛ, наблюдается увеличение глубины крипт без снижения высоты ворсинок. |
| Стадия 3 | Стирание ворсинок. Это – классическое повреждение при целиакии. Несмотря на выраженные изменения СО ТК, у многих пациентов симптомы отсутствуют, и, следовательно, они классифицируются как имеющие субклиническую целиакию. |
(1) У взрослых при подозрении на целиакию, даже если эндоскопический вид ДПК нормальный, следует проводить биопсию, что повышает диагностику.
(2) Увеличение ИЭЛ при биопсии ДПК (Marsh 1) не является специфическим для целиакии, однако, при этом следует исключить другие причины.
(3) Инфекция H.pylori часто связана с гистологией Marsh 1, эрадикация может привести к нормализации количества ИЭЛ в ДПК. При подозрении на H.pylori необходима биопсия СО желудка или проведение серологии. Пациентам с моносимптомным/бессимптомным течением целиакии комплекс первичной диагностики (ЭГДС, серологические тесты, HLA-типирование) может быть осуществлен в амбулаторных условиях. Показания для консультации специалистов: Таблица 9. Консультации специалистов при внекишечных симптомах целиакии
| Показания | Клинические признаки | Специалисты |
|---|---|---|
| Герпетиформный дерматит | - Высыпания на коже туловища, | Дерматолог |
| Диарея | Жидкий стул | Инфекционист |
| Выявление новообразований | - Злокачественные лимфомы |
|
| Афтозный | Язвы на слизистой полости рта | Стоматолог |
| Сахарный диабет 1 типа, | - повышение уровня глюкозы в крови, повышение гликилированного гемоглобина, инсулинозависимость |
|
| Аутоиммунный тиреоидит | - увеличение щитовидной железы, изменение гормонов, выявление АТПО и АТТГ | |
| Аутоиммунный гепатит | - Гепатомегалия, повышение активности ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ), положительные ANA, AMA |
|
| Первичный билиарный | - Признаки портальной гипертензии (спленомегалия, отеки, асцит, желудочные, пищеводные и носовые кровотечения), гиперспленизм (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и печеночной недостаточности (потеря мышечной массы, печеночная энцефалопатия, снижение белка, альбумина) |
Рекомендации
- Подтверждение диагноза целиакии должно основываться на клинических данных, положительной серологии и гистологии ДПК .
- Улучшение симптомов или обострение после повторного введения глютена имеет очень низкую прогностическую ценность для целиакии и не должно использоваться для диагностики в отсутствие других доказательств.
- Положительная специфическая серология у пациентов на глютеновой диете, подтверждает диагноз целиакия.
- У бессимптомных пациентов с положительными (но с низким титром) серологическими тестами рекомендуется биопсия с повторением серологии через 3–6 месяцев.
- В случае повышенного титра tTG и нормальной гистологии биопсия должна быть рассмотрена патологом, знакомым с целиакией.
- Рекомендуется повторить биопсию после введения глютена, если пациент не находился на диете, содержащей глютен.
- HLA-DQ2/8 обязательна. Тестирование на наличие других антител, например, DGP и/или EmA может иметь дополнительную ценность.
- У пациентов с симптомами и/или аномальными лабораторными анализами: если оба анти-tTG2 и EmA положительные, тогда вероятен диагноз целиакия; если EmA отрицательна, то отсутствие HLA-DQ2/8 исключает целиакию; в присутствии HLA-DQ2/8 целесообразно повторить серологию через 6–12 месяцев.
- Серонегативная целиакия требует тщательной оценки с помощью теста HLA-DQ2/8 и ответа на БГД после исключения других причин.
Состояния, связанные с повышенным риском целиакии и требующие проведения скрининга:
- Сахарный диабет тип 1
- Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
- Аутоиммунное заболевание печени
- Синдром Дауна
- Синдром Тернера
- Синдром Вильямса
- Селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA)
- Необъяснимое повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) в сыворотке крови
- Прямые родственники пациентов с целиакией
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований
В таблице 8 представлены дифференциально-диагностические критерии заболеваний, имеющие наиболее сходные клинические симптомы с целиакией.
Таблица 8. Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| СРК | Диарея – стул разжиженный, >3-х раз/день, | ОАК, УЗИ ОБП, копрограмма, анализ кала на скрытую кровь; Колоноскопия;. | ОАК: отсутствие признаков кровотечения (снижения гемоглобина, количества эритроцитов), |
| Язвенный колит | Диарея – жидкий стул с примесью слизи, крови, от 5 до 15 и более раз/день, | ОАК, БХА крови, серологические маркеры; | ОАК – анемия, лейкоцитоз, ускоренная СОЭ. фекального кальпротектина. |
| Болезнь Крона | Диарея – жидкий стул с примесью слизи, реже с кровью, от 5 до 15 и более раз/день, | ОАК, БХА крови, серологические маркеры; | ОАК – лейкоцитоз, ускоренная СОЭ. |
| Муковисцедоз кишечника у взрозслых | Частый стул; | ОАК, БХА крови, | ОАМ – лейкоцитоз, ускоренная СОЭ. |
| Туберкулез кишечника | Диарея чередующаяся с запорами; | ОАМ, | ОАК: лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг, лимфопения, эозинофилия, ускорение СОЭ. |
Индикаторы эффективности лечения:
- купирование клинических симптомов;
- улучшение качества жизни больных;
- восстановление гистологической структуры СО ТК (уменьшение ИЭЛ);
- нормализация показателей периферической крови (гемоглобин, эритроциты);
- Биохимический анализ - повышение уровня общего белка и альбуминов, железа сыворотки;
- восстановление и нормализация электролитного состава крови (K,Na,Mg, Ca);
- снижение уровней иммуноглобулинов antitTG, EmA, DGP.
В УЗ «3-я городская клиническая больница им.Е.В.Клумова» проводятся эндоскопические исследования.
Клинико диагностическая лаборатория УЗ «3-я городская клиническая больница им.Е.В.Клумова» прово