Цитомегаловирус (ЦМВ) представляет собой ДНК-герпесвирус, распространенный во всем мире. Двумя известными основными источниками первичной инфекции ЦМВ во время беременности являются половая жизнь и контакты с маленькими детьми. Первичная инфекция встречается примерно у 1–4% беременностей и в большинстве случаев протекает бессимптомно у иммунокомпетентных взрослых. Однако первичная инфекция может проявляться в виде легкого мононуклеоза или гриппоподобного синдрома с постоянной лихорадкой и утомляемостью. ЦМВИ может передаваться от матери к ребенку внутриутробно, во время родов или во время грудного вскармливания. Внутриутробная передача может привести к врожденной ЦМВ-инфекции, основной причине постоянной потери слуха и зрения, а также неврологической инвалидности среди детей. Частота врожденной передачи ЦМВ достигает 50% у женщин, заразившихся первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности, и менее 2% у женщин с непервичной инфекцией. Лицензированной вакцины против ЦМВ не существует. Хорошая гигиеническая практика и избегание интимных контактов с маленькими детьми (например, поцелуи в губы и совместное использование посуды) были предложены в качестве подхода к предотвращению первичной ЦМВ-инфекции у матери во время беременности, но остаются недоказанным методом снижения риска врожденной ЦМВ-инфекции. Примерно у 1 из 10 детей, заразившихся ЦМВ внутриутробно, при рождении будут наблюдаться клинические признаки, а еще у 10–15% развиваются поздние осложнения. Противовирусное лечение пренатально и постнатально не доказало свою эффективность в предотвращении врожденной или постнатальной инфекции ЦМВ и не рекомендуется для рутинной клинической помощи. Тем не менее, противовирусное лечение, начатое в первый месяц жизни при симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции, рекомендуется для улучшения показателей развития нервной системы и аудиологических показателей.
Вступление
Цитомегаловирус (ЦМВ) - это ДНК-вирус герпеса, который является эндемичным во всем мире. Как и все вирусы герпеса, ЦМВ обладает биологическими свойствами латентности и реактивации и, следовательно, является пожизненной инфекцией. Конкретные механизмы, контролирующие латентность, неясны, но иммуносупрессивное заболевание или применение иммуносупрессивной химиотерапии могут вызвать активацию из латентного состояния. Аналогичным образом, приобретенный иммунитет к ЦМВ не предотвращает повторное заражение новым штаммом ЦМВ, и многие генетически различные штаммы циркулируют по всему.
Внутриутробная передача инфекции младенцу может привести к врожденной ЦМВ-инфекции. Врожденная ЦМВ-инфекция является наиболее распространенной внутриутробной инфекцией и основной причиной инфекционной инвалидизации. Необратимая потеря слуха и зрения, а также неврологическая инвалидность являются одними из наиболее серьезных последствий врожденной инфекции. Бремя врожденных ЦМВ-заболеваний у детей превышает бремя, вызванное другими хорошо известными детскими синдромами и заболеваниями, такими как расстройства алкогольного спектра у плода, синдром Дауна и расщелина позвоночника.
Эпидемиология
Распространенность ЦМВ варьируется в зависимости от популяции: по оценкам, от 40 до 100 процентов людей инфицированы ЦМВ. Серораспространенность, как правило, наиболее высока среди низших социально-экономических групп, расовых и этнических меньшинств, а также у женщин с более высоким паритетом и пожилым материнским возрастом. Женщины с маленькими детьми в детских садах также, как правило, подвергаются повышенному риску первичной инфекции ЦМВИ из-за высоких показателей горизонтальной передачи среди маленьких детей в групповых детских садах. В результате высокой серологической распространенности среди населения постоянно существует большой резервуар ЦМВ.
Двумя известными основными источниками первичной материнской ЦМВ-инфекции являются половая жизнь и контакты с маленькими детьми. Передача может происходить при прямом или непрямом контакте от человека к человеку с инфекционными жидкостями организма, включая сперму, цервикальные или вагинальные выделения, слюну, мочу и продукты. Выделение ЦМВ может длиться месяцами или годами и может быть постоянным или периодическим. Наличие заболеваний, передаваемых половым путем, более раннее начало половой жизни и наличие нескольких половых партнеров в анамнезе связаны с серопозитивностью ЦМВ. Горизонтальная передача от ребенка к ребенку или от ребенка к взрослому, особенно в групповых детских садах, наиболее вероятно происходит путем передачи вируса через слюну на руках и игрушках. Передача ЦМВ через дыхательные капли или аэрозольный вирус не выявлена.
Первичная или непервичная (рецидивирующая) инфекция может привести к клиническому заболеванию ЦМВ, хотя заболевание протекает более тяжело при первичной инфекции и у людей с ослабленным иммунитетом. Первичная ЦМВ-инфекция встречается в 0,7–4,1% всех беременностей. Более высокие показатели материнской сероконверсии наблюдались у женщин с более низким социально-экономическим статусом по сравнению с женщинами из более высоких социально-экономических групп. Работники детских садов и родители детей, выделяющих ЦМВ, также подвергаются повышенному риску сероконверсии: до 12% воспитателей детских садов и 24% родителей, у которых ребенок выделяет ЦМВ, ежегодно подвергаются сероконверсии. Медицинские работники, в том числе те, кто ухаживает за младенцами и детьми, по-видимому, не подвергаются повышенному профессиональному риску сероконверсии из-за обычных мер предосторожности, принимаемых в медицинских учреждениях, таких как мытье рук и ношение перчаток при работе с выделениями (ежегодный уровень сероконверсии 2,3%).
После первичного заражения развиваются антитела против ЦМВ, и вирус становится латентным. Периодическая реактивация латентного вируса с выделением вируса является обычным явлением и более выражена у лиц с ослабленным иммунитетом. Выделение вируса может происходить с различной скоростью из одного или нескольких мест после первичной или непервичной инфекции как у беременных, так и у небеременных женщин. Распространенность выделения ЦМВ с мочой и слюной выше у здоровых детей раннего возраста (в среднем 23% для детей, посещающих детские сады, 12% для тех, кто не посещает детские сады), чем у взрослых (в среднем 7%). Маленькие дети также выделяют ЦМВ с мочой и слюной в течение более длительных периодов времени (6 месяцев и более), и у них более высокая вирусная нагрузка ЦМВ в слюне и моче, чем у взрослых.
Частота врожденной передачи ЦМВ достигает 50% у женщин, заразившихся первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности, и менее 2% у женщин с непервичной. Однако из-за высокой распространенности ЦМВ-инфекции до зачатия две трети случаев врожденной ЦМВ возникают в результате реинфекции новым штаммом ЦМВ или реактивации латентного вируса. Частота врожденной ЦМВ-инфекции увеличивается (но уменьшается тяжесть последствий) с увеличением срока беременности.
Постнатально ЦМВИ передается ребенку через грудное молоко, а также путем горизонтальной передачи. Постнатальная ЦМВ-инфекция, как правило, протекает доброкачественно у здоровых, доношенных детей, хотя она может быть связана с заболеванием и долгосрочными последствиями у недоношенных детей и детей с ослабленным иммунитетом, а также с повышенным заболеваемость и замедление роста у младенцев от ВИЧ-инфицированных матерей в условиях ограниченных ресурсов, даже если младенцы не ВИЧ-инфицированы.
ЦМВ-инфекция во время беременности
Первичная инфекция во время беременности протекает бессимптомно примерно у 75–95% матерей, но может проявляться в виде легкого мононуклеоза или гриппоподобного синдрома с постоянной лихорадкой и утомляемостью. Примерно у трети пациентов с ЦМВ-мононуклеозом также наблюдаются дерматологические проявления, включая различные высыпания. Иногда первичная ЦМВ-инфекция может привести к тяжелым органоспецифическим осложнениям, приводящим к значительной заболеваемости и смертности.
Хотя нет никаких доказательств того, что беременность увеличивает тяжесть ЦМВ-заболевания у матери, выделение шейки матки может быть более распространенным среди беременных женщин по мере продвижения беременности: < 5% в первом триместре, от 6 до 10% во втором триместре и от 11 до 28% в третьем триместре. Экскреция ЦМВ чаще происходила в грудное молоко, чем во влагалище, мочу или слюну среди серопозитивных женщин в послеродовом периоде, при этом более 30% серопозитивных женщин с ЦМВ периодически выделяют ЦМВ в грудное молоко в течение первого года грудного вскармливания. Могут возникнуть реинфекция, реактивация и персистенция вируса, но ни один из них не вызывает клинических заболеваний у матери.
Передача ЦМВИ от матери к ребенку (вертикальная передача) может происходить внутриутробно, во время родов или во время грудного вскармливания. Считается, что внутриутробная передача является результатом трансплацентарного проникновения вируса, который затем реплицируется во многих тканях эмбриона или плода. Интранатальная и постнатальная передача может происходить при проглатывании или аспирации шейно-влагалищных выделений во время родов, а также при грудном вскармливании или горизонтальных путях передачи. Восходящая инфекция из половых путей матери считается редкой, но возможной в дородовом периоде.
Передача внутриутробно приводит к врожденной инфекции и несет в себе наибольший риск последствий по сравнению с интранатальной и постнатальной передачей. Риск внутриутробной передачи наиболее высок, когда у матери имеется первичная инфекция, по сравнению с непервичной инфекцией ЦМВ во время беременности. Хотя тяжесть последствий уменьшается с увеличением срока беременности, риск передачи увеличивается примерно с 40% в первых двух триместрах беременности до 60% и более в третьем триместре беременности. Однако даже возникновение первичной ЦМВ-инфекции в период до зачатия (от 3 месяцев до 3 недель до зачатия) и в перизачаточный период (3 недели с каждой стороны от зачатия) было связано с повышенным риском внутриутробной передачи ЦМВ (5% и 16% соответственно. Хотя ранее существовавшие материнские антитела к ЦМВ являются наиболее важным защитным фактором против врожденной инфекции ЦМВ, они не устраняют полностью потенциал передачи. Реактивация латентного материнского вируса или заражение матери другим штаммом вируса может привести к заражению плода. Более того, более чем один вирусный штамм может передаваться плоду либо в виде одного события с совместно распространяющими штаммами, либо в результате множественных случаев передачи отдельных вирусов, либо в результате того и другого.
Врожденная ЦМВ-инфекция
Врожденный ЦМВ является основной причиной ненаследственной нейросенсорной тугоухости (СНСП), а также частой причиной нарушений нервного развития, задержки роста и потери зрения. Это также может привести к гибели плода и новорожденного (по оценкам, в 0,5% врожденных инфекций ЦМВ). Примерно у 1 из 10 младенцев, заразившихся ЦМВ внутриутробно, при рождении наблюдаются клинические признаки и высокий риск тяжелых последствий. Однако еще у 10–15% из тех, у кого при рождении нет симптомов, развиваются долгосрочные неврологические последствия, в первую очередь потеря слуха. Самым сильным предиктором симптоматического врожденного ЦМВИ при рождении и отдаленных последствий является внутриутробная передача первичной материнской инфекции на более раннем гестационном сроке.
Несмотря на низкую чувствительность (<25%) и положительную прогностическую ценность для симптоматической ЦМВИ при рождении, самые ранние признаки врожденной ЦМВ-инфекции можно увидеть при обычном ультразвуковом исследовании анатомии плода на 20 неделе беременности. Эхогенный кишечник может быть первым признаком внутриутробной инфекции ЦМВ; другие показатели включают аномалии развития мозга (кальцификаты и увеличенные желудочки), микроцефалию, задержку роста плода, аномалии околоплодных вод (олигогидрамнион или многоводие), увеличение плаценты, гепатоспленомегалию или кальцификацию печени, асцит или водянку. Хотя забор крови плода очень редко показан при подозрении на врожденную ЦМВ-инфекцию, в крови плода могут присутствовать тромбоцитопения, гемолитическая анемия и повышение активности печеночных трансаминаз, что указывает на диссеминированную ЦМВ-инфекцию. Когда аномалии плода позволяют предположить инфекцию, а у матери была документально подтвержденная первичная или неопределенная ЦМВ-инфекция в первой половине беременности, Общество медицины матери и плода рекомендует пренатальную диагностику на основе амниоцентеза.
Околоплодные воды можно проверить на ЦМВ с помощью вирусной культуры или ПЦР ДНК, но предпочтительным методом является ПЦР ЦМВ, выполняемая после 21 недели беременности и, по крайней мере, через 6–7 недель после инфицирования матери. Тестирование в этот момент времени позволяет обнаружить передачу через плаценту, репликацию в почках плода и экскрецию в околоплодные воды, а также обеспечивает высокую (96–100%) чувствительность и специфичность. Количественное определение вирусной нагрузки ЦМВ в околоплодных водах может помочь предсказать риск симптоматической инфекции при рождении и серьезных последствий, при этом низкая вирусная нагрузка связана с более низким риском. Чтобы помочь определить прогноз врожденной ЦМВ-инфекции, следует проводить периодические ультразвуковые исследования каждые 2–4 недели для выявления и мониторинга изменений аномалий плода. Стойкие церебральные нарушения предполагают тяжелое заболевание и высокий риск нарушений нервного развития.
Диагностика и лечение материнской ЦМВ-инфекции
Серологическое тестирование используется для диагностики первичной материнской ЦМВ-инфекции. Тестирование обычно проводится после подозрительных результатов ультразвукового исследования, таких как задержка внутриутробного развития, эхогенность кишечника плода или кальцификация головного мозга. Недавнюю или предшествующую ЦМВ-инфекцию можно диагностировать путем измерения наличия анти-ЦМВ IgM и IgG. Как правило, ЦМВ-инфекция сначала вызывает выработку IgM, а затем IgG-ответа. Авидность IgG определяет зрелость антител, которая в первые недели после первичной инфекции очень низкая (т.е. антитела слабо связываются с антигеном) и постепенно повышается со временем (т.е. антитела прочно связываются с антигеном). Первичные инфекции можно определить по сероконверсии специфичных к ЦМВ IgG в парных сыворотках, взятых с интервалом 3-4 недели между острым и выздоравливающим, или по положительному IgM в сочетании с результатом анализа на IgG низкой авидности.
Хотя присутствие только IgM традиционно указывает на острую инфекцию, IgM может сохраняться в течение нескольких месяцев после первичной инфекции и может быть обнаружен во время реактивации или реинфекции. Анализы CMV-IgM также имеют высокий уровень ложноположительных результатов: <30% беременных женщин с положительными IgM имеют серологический профиль, указывающий на истинную первичную инфекцию. Следовательно, диагноз первичной инфекции не может быть основан только на наличии IgM. Однако было показано, что низкая авидность IgG ЦМВ является одновременно чувствительным и специфичным маркером первичной инфекции ЦМВ. Тем не менее, ЦМВ-специфические IgG часто не обнаруживаются в течение как минимум двух-трех недель после появления симптомов, что ограничивает своевременность серологической диагностики. Обнаружение IgM и IgG в сочетании с низкой авидностью IgG предполагает первичную инфекцию в течение последних 2–4 месяцев. Высокая авидность IgG позволяет предположить, что инфекция ЦМВ произошла более чем пятью месяцами ранее. Таким образом, высокий результат авидности IgG в первом триместре беременности предполагает, что инфекция ЦМВ произошла до зачатия; следовательно, риск вертикальной передачи может быть низким. Однако высокая авидность IgG во втором или третьем триместре не может исключить первичную инфекцию во время беременности.
Иммунокомпетентным беременным женщинам с диагнозом первичной ЦМВ-инфекции следует предложить поддерживающую терапию для облегчения любых симптомов. Сроки и путь родоразрешения определяются стандартными показаниями матери и плода. Хотя у большинства женщин с первичной ЦМВ-инфекцией, диагностированной в первой половине беременности, ребенок рождается здоровым, необходим тщательный мониторинг развития и роста плода, а решения о вариантах беременности необходимо принимать после тщательного рассмотрения рисков. Противовирусное лечение ЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных беременных женщин не рекомендуется, поскольку не было доказано, что противовирусные препараты снижают передачу вируса ребенку.
Профилактика ЦМВ-инфекции
Соблюдение правил гигиены и отказ от интимных контактов с маленькими детьми (например, поцелуи в губы и совместное использование посуды) были предложены в качестве подхода к предотвращению первичной ЦМВ-инфекции матери во время беременности, но остаются недоказанным методом снижения риска врожденной ЦМВ-инфекции и могут быть трудновыполнимыми. Надлежащая гигиена включает частое мытье рук с мылом после контакта с подгузниками, игрушками, стульчиками для кормления или другими поверхностями маленьких детей, на которых имеются выделения из полости рта или носа или моча. Женщины, работающие по уходу за детьми в групповых детских садах, должны иметь доступ к надлежащим мерам гигиены рук, чтобы свести к минимуму первичную ЦМВ-инфекцию, приобретенную в процессе профессиональной деятельности.
Противовирусные препараты (например, GCV, валганцикловир и фоскарнет) используются для профилактики ЦМВИ у взрослых с ослабленным иммунитетом, таких как ВИЧ-инфицированные пациенты с поздними стадиями заболевания или реципиенты трансплантатов, а также у новорожденных с тяжелыми врожденными заболеваниями. Однако пренатальное и постнатальное противовирусное лечение не доказало свою эффективность в предотвращении врожденной или постнатальной ЦМВ-инфекции и не рекомендуется в качестве средства профилактики.
Разработка вакцины против ЦМВ для предотвращения врожденной инфекции является главным приоритетом, учитывая потенциальную пользу для здоровья и экономию средств. Однако в настоящее время не существует подходящей вакцины против ЦМВ. Одной из основных проблем при разработке вакцин является то, что реинфекции часто возникают у женщин, несмотря на предзачаточный иммунитет к ЦМВ, и реинфекции могут привести к передаче вируса плоду и последствиям для младенцев. Однако материнский иммунитет изменяет вирулентность инфекции плода. Таким образом, вакцинообразующий иммунитет до зачатия все еще может играть роль в снижении бремени врожденной ЦМВ-инфекции.
Выводы
Несмотря на то, что ЦМВ-инфекция очень распространена и не связана с повышением тяжести заболевания во время беременности, существуют данные об увеличении частоты реактивации и выпадения цервикальных выделений по мере продвижения беременности. Как первичная, так и непервичная инфекция во время беременности связана с передачей инфекции плоду и, как следствие, с врожденной инфекцией, последствия которой более серьезны при первичной материнской инфекции и инфицировании на ранних сроках беременности. Профилактика врожденной ЦМВ-инфекции является очень важной задачей общественного здравоохранения из-за ее распространенности и потенциальной тяжести последствий. Несмотря на интенсивные исследовательские усилия, вакцина остается недоступной. Пассивная иммунизация беременных женщин с первичной ЦМВ-инфекцией может быть многообещающей в предотвращении передачи ЦМВ плоду; однако имеющиеся на сегодняшний день доказательства не являются окончательными, и использование этого подхода не рекомендуется.
Женщины, работающие по уходу за детьми в групповых детских садах, должны иметь доступ к надлежащим средствам гигиены рук, чтобы свести к минимуму первичную ЦМВ-инфекцию, приобретенную в процессе профессиональной деятельности. Однако профилактические меры, основанные на том, чтобы беременные женщины избегали тесного контакта с выделениями из полости рта и мочой маленьких детей, передающих ЦМВ (например, целовать маленьких детей таким образом, чтобы уменьшить выделение слюны, не класть в рот предметы, которые только что побывали во рту ребенка, и мыть руки после прикосновения к моче или слюне) и ограничение числа новых сексуальных партнеров во время беременности остаются недоказанными методами снижения риска врожденной ЦМВ-инфекции.
Биолог лаборатории по токсоплазмозу
клинико-диагностической лаборатории
Горбач Ю.М.
Ссылки
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28398680/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bdra.23601